医学院李海涛课题组提醒致癌组蛋白骤变按捺S
来源:阿里巴巴网 发表于2019-07-09 11:20:03 编辑:妮可基德曼
摘要: 8月3日电 7月31日,《基因与发育》(Genes Development) 杂志宣布了医学院李海涛教授课题组题为 甲基搬运酶SETD2辨认致癌组蛋白的分子根底 (《Molecular basis fo

  8月3日电 7月31日,《基因与发育》(Genes Development) 杂志宣布了医学院李海涛教授课题组题为 甲基搬运酶SETD2辨认致癌组蛋白的分子根底 (《Molecular basis for oncohistone H3 recognition by SETD2 methyltransferase》)的研讨论文。本作业初次提醒出组蛋白H3致癌点骤变(oncogenic mutation)经过按捺甲基搬运酶SETD2的甲基搬运活性导致癌症发作的结构根底,为SETD2或致癌组蛋白靶向的药物规划供给了新思路。

  甲基搬运酶SETD2辨认致癌组蛋白骤变的分子机制。

  表观遗传在从基因表达调控到细胞命运决议的很多生物学进程中发挥着要害效果。组蛋白翻译后润饰是一类重要的表观遗传调控机制,被以为构成一类广义的 组蛋白暗码 ,调控着染色质层面的遗传信息解读。组蛋白润饰调控因子(如乙酰化和去乙酰化酶,甲基化和去甲基化酶等)反常通常会导致人类的各种疾病尤其是癌症的发作。近五年来的研讨标明,组蛋白本身骤变也会导致癌症。风趣的是,这些骤变往往发作在组蛋白的赖氨酸位点或其接近残基,比方组蛋白H3第9位,27位和36位的赖氨酸或第34位甘氨酸等。上述组蛋白骤变导致癌症发作的生化、细胞和分子机制是当时表观遗传学研讨的一个热门。

  组蛋白H3第36位赖氨酸到甲硫氨酸(H3K36M)和异亮氨酸(H3K36I)的点骤变已经在成软骨细胞瘤,结肠直肠癌等患者样本中被发现。H3K36位点可以被多种甲基化酶润饰,包含NSD1/2/3,ASH1L和SETD2等。其间SETD2可以在H3K36位点上发作三甲基化润饰(H3K36me3),并在转录延伸,RNA剪接和DNA损害修正等进程中发挥要害调节效果。本年五月,美国洛克菲勒大学的C. David Allis教授和梅奥诊所的张志国教授分别在《科学》杂志宣布论文,发现H3K36M或H3K36I骤变可以经过一种 竞争性结合 机制 毒害 SETD2等甲基搬运酶生机,导致细胞内组蛋白H3K36甲基化水平全体下降,从而改动癌症相关基因表达并诱导癌症发作。与上述研讨互补,李海涛教授课题组的这篇宣布在《基因与发育》的论文在2.05埃和1.5埃分辨率水平解析了SETD2的催化结构域与H3K36M/I骤变多肽的复合物晶体结构,初次提醒出SETD2辨认致癌组蛋白骤变的结构根底;一起本研讨还结合骤变体酶活剖析判定出组蛋白辨认要害残基,并经过竞争性酶活试验证明了组蛋白H3K36M/I骤变体多肽对SETD2的反式按捺(trans-inhibition)生机。

  本论文中初次捕捉到处于彻底敞开构象的SETD2催化结构域复合物结构,与之前解析的H3K36甲基搬运酶宗族自按捺构象天壤之别。风趣的是,在自按捺构象中占有组蛋白H3多肽底物结合口袋的一段环区(loop),在敞开构象构成进程中阅历剧烈构象变化,一方面摆出来使组蛋白H3多肽可以进入底物结合通道,另一方面又以 反平行准β-折叠片层 方法参加了组蛋白H3多肽辨认,显示出这一环区片段的 按捺+辨认 的 双面 (dualistic)功用。一起,复合物晶体结构解析还提醒SETD2的H3K36结合口袋首要由疏水和芳香性残基组成。其间,H3K36M的甲硫氨酸侧链与SETD2活性口袋中的Y1666侧链构成安稳的 硫-芳香环 以及 CH-π 氢键相互效果,完成了SETD2催化结构域对H3K36M骤变的偏好结合;而关于H3K36I的偏好辨认则首要来自疏水效果和CH-π氢键效果的奉献。结构叠合剖析提醒H3K36M和H3K36I残基侧链具有高度一致的旋转构象(rotamer),确保了二者在H3K36结合口袋的严密刺进;假如将H3K36骤变成与异亮氨酸相似的亮氨酸 (L) ,则会由于亮氨酸侧链结尾的分叉导致空间位阻的发作,从而从结构视点解说了为什么只要K36M和K36I两种骤变,而不是K36L等其它类型骤变可以按捺SETD2活性,并终究导致癌症的发作。

  

  此外,组蛋白H3G34位点的骤变(G34R/V/W/L)在神经胶质瘤和成软骨细胞瘤里也被广泛发现。晶体结构解析提醒H3G34被深深地包埋在SETD2底物结合通道里,而该通道的高度狭隘性决议了只要甘氨酸这样没有侧链的残基才干结合,把甘氨酸骤变成其它大侧链残基(如R/V/W/L)都会导致组蛋白H3不能有用进入底物结合通道,因而不能被SETD2甲基化,呈现出一种顺式按捺(cis-inhibition)效果。该发现为说明H3G34骤变致癌的分子机理供给了辅导。

  医学院李海涛教授是本文的通讯作者,医学院2019级直博生杨爽为论文榜首作者,生命联合中心博士后郑向东博士作为第二作者参加了本项研讨。洛克菲勒大学教授C. David Allis教授及其博士后路超博士参加了本项研讨,并供给辅导和帮忙。本课题得到科技部国家重点研制方案、教育部自主科研方案、北京结构生物学高精尖立异中心、清华-北大生命科学联合中心、生物医治协同立异中心等赞助。论文中的放射性酶活试验得到了生命医学测试中心同位素渠道主管医学院李德教师的辅导和帮忙。衍射数据搜集得到上海同步辐射光源BL17U线站和结构生物学中心范仕龙博士的大力支持与帮忙。

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